ABSTRACT
Cyclosporine A (CsA) is widely used as an immunosuppressant for the treatment of autoimmune diseases and immune regulation in transplant patients. Due to its wide applicability, studies of unwanted side effects of CsA are imperative. It has been found that not all patients treated with CsA display the same types/patterns of adverse effects. To ascertain the bases for these differential responses, potential differing effects of CsA on B-lymphocytes were analyzed. This entailed an assessment of changes in CsA viability and mitotic activity within splenocyte populations from BALB/c and ICR mice. These particular strains were examined because: (1) in each of them, previously have been shown that differed in the respond to biological response modifiers, such as bacterial agents, and/or immunogens; (2) our own earlier studies showing strain-associated differences in ex vivo splenocyte/lymphocyte responses to other drug; and, (3) a potential immunomodulatory effect of any agent should be studied in at least two different strains during a broad toxicological evaluation. Splenocytes from each strain were treated with 200 μg/mL CsA, and CD4+, CD8+, and CD19+ cell viabilities were monitored at various time points during the exposure period. In general, there appeared to be a trend toward greater decreases in viability among BALB/c B-lymphocytes than their ICR counterparts as incubation progressed. Differences related with T-lymphocyte sensitivity to drug associated to strains was not observed, because it was uniformly lethal throughout. With regard to mitotic activity, cells from ICR mice were more susceptible to inhibition of spontaneous cell division at low concentrations of CsA (relative to the rates of blastogenesis by BALB/c counterparts). At higher concentrations of the drug however, there were no differences in the sensitivity of each strain. This work provides new insight into the mechanism of action of CsA and illustrates the need for at least two different strains of mice/rodents for the evaluation of the overall toxicological potential of any test agent.
Ciclosporina A (CsA) é amplamente usada como imunossupressor para o tratamento de doenças autoimunes e regulação imune nos pacientes transplantados. Devido à alta aplicabilidade, são imperativos os estudos sobre seus efeitos colaterais indesejáveis. Descobriu-se que nem todos os pacientes tratados com CsA apresentam os mesmos tipos/padrões de efeitos adversos. Para averiguar as bases dessas respostas diferentes, analisaram-se efeitos potenciais diferentes da CsA nos linfócitos B. Isto envolveu a avaliação de alterações na viabilidade da CsA e da atividade mitótica dentro das populações de esplenócitos de camundongos BALB/c e ICR. Essas espécies, em particular, foram examinadas porque: (1) cada uma delas mostrou, previamente, respostas diferentes a modificadores de respostas biológicas, tais como agentes bacterianos e/ou imunogênicos; (2) nossos estudos anteriores mostraram diferenças associadas às espécies em respostas ex vivo de esplenócitos/linfócitos a outro fármaco e (3) qualquer efeito imunomodulatório potencial de um agente em teste deveria ser estudado, no mínimo, em duas espécies diferentes durante a avaliação toxicológica ampla. Esplenócitos de cada espécie foram tratados com 200 μg/mL de CSA e a viabilidade das células CD4+, CD8+ e CD19+ foi monitorada em vários tempos durante o período de exposição. No geral, parece haver uma tendência em relação a aumentos maiores na viabilidade entre os linfócitos B de BALB/c do que no de ICR, à medida que a incubação progride. Não se observou diferenças na sensibilidade do linfócito T, uma vez que o fármaco foi uniformemente letal. Com relação à atividade mitótica, as células de camundongos ICR se mostraram mais suscetíveis à inibição da divisão celular espontânea em baixas concentrações de CsA (relativamente às taxas de blastogênese de BALB/c). Em concentrações maiores do fármaco, entretanto, não houve diferenças na sensibilidade em cada uma das espécies. Este trabalho propicia nova visão do mecanismo de ação de CsA e ilustra a necessidade de, pelo menos, duas espécies diferentes de camundongos/roedores para a avaliação da toxicidade potencial de qualquer agente em teste.
Subject(s)
Animals , Female , Adult , Mice , Spleen/cytology , Spleen , Cyclosporine/immunology , Immunologic Factors/analysis , Immunotoxins/analysis , Immunotoxins/adverse effects , Mice, Inbred BALB C , Mice, Inbred ICR , Lymphocyte Activation , B-LymphocytesABSTRACT
Los modelos experimentales en particular el modelo murino, han sido ampliamente utilizados en el estudio del potencial inmunotóxico de fármacos, especialidad hoy en día conocida como inmunotoxicología (IMT). La caracterización de los componentes, su función, sus interacciones y sus mecanismos efectores, es fundamental al momento de estudiar la capacidad inmunomoduladora de cualquier molécula. Dentro de los elementos celulares responsables de la función efectora adaptativa y asociados con buena parte de los efectos adversos que sobre el sistema inmune pueden inducir los fármacos están los linfocitos T ayudadores, citotóxicos y B, al igual que los monocitos, los cuales pueden ser monitoreados por citometría de flujo utilizando anticuerpos fluoromarcados que reconocen las sub-poblaciones CD4+, CD8+, CD19+ y CD14+, respectivamente. Nosotros establecimos intervalos de referencia para estas poblaciones celulares obtenidas del bazo de ratones CFW, Suizos, ICR y Balb/C, como algunas de las especies más utilizadas en pruebas de IMT. Aunque hoy en día se sabe que la caracterización de rasgos fenotípicos de una población, debe siempre acompañarse se estudios funcionales, para algunos casos clínicos de inmunosupresión secundaria a la administración de fármacos, el simple estudio fenotípico puede ser concluyente. Por esta razón, los valores de referencia aquí establecidos, son un referente preliminar importante que permite establecer el perfil inmunosupresor de una molécula con potencial farmacéutico, estudiada en el concepto integral de seguridad
Subject(s)
Flow Cytometry , ToxicologyABSTRACT
Este estudio tuvo como objetivo principal indagar la relación entre el patrón de conducta Tipo C y el cáncer de mama, a través de un diseño analítico observacional de casos y controles. Se establecieron tres grupos de variables: demográficas, médicas y factores de riesgo, incluyendo en estas últimas el patrón Tipo C, para tres grupos: a) mujeres con cáncer de mama, b) mujeres con cáncer de cervix, y c) mujeres sanas. La variable de respuesta tener cáncer de mama? está determinada según los resultados, por los antecedentes familiares de la enfermedad, haber recibido terapia de reemplazo hormonal, los antecedentes de cáncer de endometrio u ovario, y la edad de las participantes. Se concluye que el patrón de conducta, tal y como está planteado hasta el momento, se relaciona más con un estilo de afrontamiento hacia la enfermedad, que como un tipo de personalidad premórbida, y se proponen nuevos factores con base en las teorías de los cinco factores y del temperamento y carácter.